KAFTRIO 60 mg-40 mg-80 mg, granulés en sachet, boîte de 4 pochettes de 7 sachets

Kaftrio granulés est indiqué en association avec l'ivacaftor dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans à moins de 6 ans et porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) .

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Les mises en garde et précautions d'emploi ci-après sont issues des connaissances acquises chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Augmentations des transaminases et atteinte hépatique

Chez un patient adulte présentant une cirrhose et une hypertension portale, une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation a été rapportée lors du traitement par ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX) en association avec l'ivacaftor (IVA). L'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée préexistante (par exemple cirrhose, hypertension portale), et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. S'il est utilisé, ces patients doivent être étroitement surveillés après l'instauration du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Des augmentations modérées des transaminases hépatiques sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Des cas d'augmentations des transaminases, parfois accompagnées d'élévations de la bilirubine totale, ont été rapportés chez les patients traités par Kaftrio. Par conséquent, un dosage des transaminases (ALAT et ASAT) et de la bilirubine totale est recommandé chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Kaftrio, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique ou d'augmentations des transaminases. En cas de taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale LSN ou d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec bilirubine > 2 × LSN, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par l'IVA/TEZ/ELX (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
L'utilisation de l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez ces patients, l'utilisation de l'IVA/TEZ/ELX ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, l'IVA/TEZ/ELX doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Il n'existe pas de données avec l'association l'IVA/TEZ/ELX et IVA chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale. La prudence est recommandée dans cette population (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Dépression:

Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide) survenant en général dans les 3 mois suivant l'initiation du traitement et chez des patients de plus de 6 ans ayant des antécédents de troubles psychiatriques, ont été rapportés chez des patients traités avec IVA/TEZ/ELX. Une amélioration des symptômes était décrite dans certains cas après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Les proches et soignants des enfants doivent être informés de la nécessité d'être attentif à une éventuelle apparition de trouble de l'humeur inexpliquée ou de comportement anormaux chez les enfants et de consulter le médecin immédiatement si de tels symptômes apparaissent.

Patients greffés

L'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions avec les immunosuppresseurs couramment utilisés (exemple : ciclosporine, tacrolimus, ..). .

Rashs cutanés

L'incidence des rashs était plus élevée chez les patients de sexe féminin que chez les patients de sexe masculin, en particulier chez les patientes prenant des contraceptifs hormonaux. Le rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue d'un rash liée avec l'IVA/TEZ/ELX ne peut être exclu mais ils sont également décrits chez les jeunes enfants. Voir rubrique Effets indésirables.

Données issues de l'expérience acquise chez les patients âgés de 6 ans et plus.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents présentés chez les patients âgés de 12 ans et plus ayant reçu l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA étaient : céphalées (17,3 %), diarrhée (12,9 %),infection des voies respiratoires supérieures (11,9 %) et augmentation des aminotransférases (10,9%).

Des effets indésirables graves à type de rash ont été rapportés chez 1,5 % des patients âgés de 12 ans et plus traités par l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 4 présente les effets indésirables observés avec l'IVA/TEZ/ELX associé à l'IVA, avec le TEZ/IVA associé à l'IVA et avec l'IVA en monothérapie sur l'ensemble de la population traitée Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Si le génotype du patient n'est pas connu, REALISER avant l'initiation du traitement un génotypage par une méthode fiable et validée, afin de confirmer la présence d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).
SURVEILLANCE :
- Dosage des transaminases (ALAT et ASAT) et de la bilirubine totale avant l'instauration du traitement, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an.
- Examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'ELX, du TEZ ou de l'IVA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de l'IVA/TEZ/ELX pendant la grossesse.

Allaitement

Des données limitées ont montré que l'IVA et le TEZ sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'IVA/TEZ/ELX en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ELX, du TEZ et de l'IVA sur la fertilité humaine. Le TEZ n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles aux expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez le rat, l'ELX et l'IVA ont eu un effet sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l'ELX, du TEZ et/ou de l'IVA

Inducteurs du CYP3A

L'ELX, le TEZ et l'IVA sont des substrats du CYP3A (l'IVA est un substrat de forte affinité du CYP3A). L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A peut diminuer les expositions systémiques et donc entraîner une diminution de l'efficacité de l'IVA/TEZ/ELX. L'administration concomitante d'IVA et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l'aire sous la courbe (ASC) de l'IVA. Une diminution significative de l'exposition systémique de l'ELX et du TEZ est également attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l'association avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple :
• rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum).

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur  puissant  du  CYP3A,  a  augmenté  de  2,8 fois l'ASC de l'ELX et de 4 à 4,5 fois l'ASC du TEZ. L'administration concomitante d'itraconazole ou de kétoconazole a augmenté de respectivement 15,6 fois et 8,5 fois l'ASC de l'IVA. La dose d'IVA/TEZ/ELX et d'IVA doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir Rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple :
• kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole ;
• télithromycine et clarithromycine.

Des modèles de simulations ont indiqué que l'administration concomitante avec le fluconazole, l'érythromycine et le vérapamil, des inhibiteurs modérés du CYP3A, peut augmenter d'environ 1,9 à 2,3 fois l'ASC de l'ELX et du TEZ. L'administration concomitante de fluconazole  a augmenté de 2,9 fois l'ASC de l'IVA. La posologie d'IVA/TEZ/ELX et de l'IVA doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple :
• fluconazole ;
• érythromycine.

L'administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition de l'ELX, du TEZ et de l'IVA. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par l'IVA/TEZ/ELX et l'IVA (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interactions potentielles avec les transporteurs

Les études in vitro ont montré que l'ELX est un substrat des transporteurs d'efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), mais pas d'OATP1B1 et d'OATP1B3. L'exposition systémique de l'ELX ne devrait pas être significativement modifiée par l'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée de l'ELX et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée.

Les études in vitro ont montré que le TEZ est un substrat du transporteur d'influx OATP1B1 et des transporteurs d'efflux P-gp et BCRP. Le TEZ n'est pas un substrat d'OATP1B3. L'exposition systémique du TEZ ne devrait pas être significativement modifiée par l'administration concomitante d'inhibiteurs d'OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du TEZ et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, l'exposition de M2-TEZ (un métabolite du TEZ) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'utilisation d'inhibiteurs de la P-gp (par exemple ciclosporine) avec l'IVA/TEZ/ELX.

Les études in vitro ont montré que l'IVA n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3 ou de la P-gp. L'IVA et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l'IVA et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions de l'IVA et de M1-IVA, et les éventuelles modifications de l'exposition de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatives.

Médicaments affectés par l'ELX, le TEZ et/ou l'IVA

Substrats du CYP2C9

L'IVA peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de warfarine avec l'IVA/TEZ/ELX et l'IVA. Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.

Interactions potentielles avec les transporteurs

L'administration concomitante d'IVA ou de TEZ/IVA et de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l'ASC de la digoxine d'un facteur 1,3 ; ce qui  correspond à une inhibition faible de la P-gp par l'IVA. L'administration d'IVA/TEZ/ELX et d'IVA peut augmenter l'exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou avec d'autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

L'ELX et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L'association TEZ/IVA a augmenté d'1,2 fois l'ASC de la pitavastatine, un substrat d'OATP1B1. L'administration concomitante d'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3. La bilirubine est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3. Dans l'étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu'à 4,0 µmol/L par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l'inhibition des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l'ELX et M23-ELX in vitro.

L'ELX et l'IVA sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitante d'IVA/TEZ/ELX et d'IVA peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de la BCRP telsque la rosuvastatine. Une surveillance est préconisée en cas d'utilisation concomitante avec des substrats de la BCRP.

La prescription de Kaftrio est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose.

Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l'initiation du traitement pour confirmer la présence d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Posologie

2 ans

Le médicament mélangé est stable pendant une heure.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'IVA/TEZ/ELX. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en des mesures de soutien, telles que la surveillance des fonctions vitales, de la fonction hépatique et de l'état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX32

Mécanisme d'action

L'ELX et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine F508del-CFTR afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L'IVA potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.

L'effet combiné de l'ELX, du TEZ et de l'IVA est une augmentation de la quantité de protéines F508del-CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal. En ce qui concerne les mutations du gène CFTR autres que F508del sur le second allèle, on ne sait pas clairement si et dans quelle mesure l'association d'ELX, de TEZ et d'IVA augmente également la quantité de ces variants de la protéine CFTR à la surface cellulaire et potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal.

Etudes cliniques d'efficacité et sécurité :

Efficacité et sécurité chez les patients agés de plus de 6 ans : voir AMM de Kaftrio

Efficacité et sécurité chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude VX20-445-111) :

L'étude 445-111 était une étude en ouvert d'une durée de 15 jours pour la partie A et de 24 semaines pour la partie B menée chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans (âge moyen à l'inclusion : 4,1 ans). Un total de 75 patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale ont été inclus dans la partie B et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant de 10 kg à moins de 14 kg lors de l'inclusion recevaient IVA/TEZ/ELX granulés 60 mg/40mg/80 mg une fois  par jour le matin et IVA granulés 59,5 mg chaque soir. Les patients pesant au moins 14 kg lors de l'inclusion recevaient IVA/TEZ/ELX granulés 75mg/ 50 mg/100 mg une fois par jour le matin et IVA granulés 75 mg le soir.

Durant l'étude, les patients ont poursuivi leurs traitements habituels de la mucoviscidose. Les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT ou ASAT ≥ 2 x LSN, PA ou GGT ≥ 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2 x LSN) étaient exclus de l'étude.

Données pharmacocinétiques issues des études avec les comprimés de KAFTRIO chez les sujets deplus de 6 ans.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'ELX, du TEZ et de l'IVA sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'ELX administré par voie orale avec un repas est d'environ 80 %. L'ELX est absorbé avec un temps jusqu'à la concentration maximale (t_max) médian (valeurs extrêmes) d'environ 6 heures (4 à 12 heures), tandis que les t_max médians (valeurs extrêmes) du TEZ et de l'IVA sont respectivement d'environ 3 heures (2 à 4 heures) et 4 heures (3 à 6 heures).
L'exposition systémique (ASC) de l'ELX augmente d'environ 1,9 à 2,5 fois après administration avec un repas à teneur modérée en graisses par rapport à l'administration à jeun. L'exposition systémique de l'IVA augmente d'environ 2,5 à 4 fois après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l'administration à jeun, tandis que les aliments n'ont pas d'effet sur l'exposition systémique du TEZ (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les expositions systémiques d'ELX étaient environ 20% plus basses après administration de l'association fixe sous forme de granulés comparativement aux comprimés pelliculés. Les présentations sous forme granulés et comprimés ne sont pas interchangeables.

Distribution

Le taux de fixation de l'ELX aux protéines plasmatiques est de plus de 99 % environ et celui du TEZ est de 99 % environ, essentiellement à l'albumine dans les deux cas. Le taux de fixation de l'IVA aux protéines plasmatiques est d'environ 99%, essentiellement à l'albumine, et également à l'alpha-1-glycoprotéine acide et à la gammaglobuline humaine. Après administration orale d'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA, le volume apparent de distribution moyen (± ET) de l'ELX, du TEZ et de l'IVA était de respectivement 53,7 (17,7) litres, 82 (22,3) litres et 293 (89,8) litres. Ni l'ELX, ni le TEZ ni l'IVA ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.

L'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez des patients recevant l'IVA/TEZ/ELX en association avec l'IVA, le TEZ/IVA en association avec l'IVA ainsi que l'IVA (voir rubrique Effets indésirables). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Elexacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Fertilité et gestation

La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la fertilité était de 55 mg/kg/jour (2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme d'après l'ensemble des aires sous courbes (ASC) de l'ELX et de son métabolite) chez le rat mâle et de 25 mg/kg/jour (4 fois la dose maximale recommandée chez l'homme d'après le total des ASC de l'ELX et de son métabolite) chez la rate. Chez le rat, aux doses supérieures à la dose maximale tolérée (DMT), la dégénérescence et l'atrophie des tubes séminifères sont corrélées à une oligospermie/aspermie et à la présence de débris cellulaires dans les épididymes. Dans les testicules de chien, il a été observé chez les animaux ayant reçu l'ELX à la dose de 14 mg/kg/jour (15 fois la dose maximale recommandée chez l'homme d'après le total des ASC de l'ELX et de son métabolite) une dégénérescence/atrophie bilatérale minime ou légère des tubes séminifères qui ne s'est pas résolue pendant la période de récupération, sans séquelles ultérieures toutefois. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.

L'ELX n'a pas été tératogène à la dose de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin (environ 9 fois et 4 fois respectivement la dose maximale recommandée chez l'homme d'après le total des ASC de l'ELX et de son métabolite chez le rat et d'après l'ASC de l'ELX chez le lapin, les anomalies du développement étant limitées à un poids foetal moyen plus faible aux doses≥ 25 mg/kg/jour.

Un passage transplacentaire de l'ELX a été observé chez des rates gestantes.

Tezacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Un passage transplacentaire du TEZ a été observé chez des rates gestantes.

Les études de toxicologie effectuées chez des rats juvéniles ayant reçu le tezacaftor pendant les jours 7 à 35 de la période postnatale ont montré une morbi-mortalité, même à doses faibles. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus sévères lorsque l'administration de tezacaftor commençait en début de période postnatale. L'exposition chez le rat du jour 21 au jour 49 de la période postnatale n'a pas entraîné d'effet toxique à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois l'exposition attendue chez l'homme. Le tezacaftor et son métabolite M1-TEZ sont des substrats de la glycoprotéine P. Chez les jeunes rats, l'activité plus faible de la glycoprotéine P dans le cerveau a résulté en des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ.
Ces observations ne sont probablement pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus relevant de l'indication, dans la mesure où les niveaux d'expression de la glycoprotéine P sont équivalents à ceux observés chez les adultes.

Ivacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Fertilité et gestation

La dose sans effet nocif observé pour la fertilité était de 100 mg/kg/jour (5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme d'après le total des ASC de l'IVA et de ses métabolites) chez le rat mâle et de 100 mg/kg/jour (3 fois la dose maximale recommandée chez l'homme d'après le total des ASC de l'IVA et de ses métabolites) chez la rate.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint.

Granulés en sachet.

Granulés édulcorés non aromatisés de couleur blanche à blanc cassé mesurant environ 2 mm de diamètre.

Sachet en laminé de polyéthylène téréphtalate à orientation biaxiale/polyéthylène/aluminium/polyéthylène (BoPET/PE/aluminium/PE) imprimé.

Boîte de 28 sachets (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 7 sachets).

Chaque sachet contient 60 mg d'ivacaftor, 40 mg de tezacaftor et 80 mg d'elexacaftor.

Excipient à effet notoire

Chaque sachet contient 188,6 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Silice colloïdale anhydre (E551)
Croscarmellose sodique (E468)
Hypromellose
Succinate d'acétate d'hypromellose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium (E470b)
Mannitol (E421)
Laurilsulfate de sodium
Sucralose (E955)